muko.info 4/2022 Transplantation bei Mukoviszidose

ScieM: der Mukoviszidose e.V. bringt Forscher zusammen

Der Mukoviszidose e.V. hat zum 21. Mal das jährliche Scientific Meeting (ScieM) ausgerichtet. An der Veranstaltung nahmen knapp 45 Wissenschaftler und Ärzte aus acht Ländern teil, um sich über aktuelle Forschungsausrichtungen und neue Wege in der Mukoviszidose-Behandlung auszutauschen. Der Themenschwerpunkt in diesem Jahr war „Innovative Therapies in CF", im Fokus standen dabei besonders Patienten, die mit den bisherigen Modulatoren nicht (ausreichend) behandelt werden können.

Alternativen in der Entwicklung zu verfügbaren Modulatoren

Alternative Chloridkanäle – ein Ansatz der allen Betroffenen helfen könnte Durch den fehlerhaften Chloridtrans port bei Mukoviszidose kommt es zur Eintrocknung des Flüssigkeitsfilms in der Lunge. Dies führt im Weiteren zu einer Störung bei der mukoziliären Clearance, d.h. Fremdstoffe und der Schleim können nicht mehr richtig abgehustet werden. Die dadurch entstehende Reizung und Entzündung in der Lunge wirkt wieder negativ auf die Kanalaktivität des CFTR und anderen Kanälen, von denen es in der Lunge viele gibt und die in komplexer Wechselwirkung miteinander stehen. Mit den aktuellen Modulatoren kann man die Aktivität des bei Mukoviszidose defekten CFTR-Kanals z.T. wiederher stellen und damit versuchen, den oben beschriebenen Teufelskreis zu durch brechen. Bisher funktioniert das aber nur für bestimmte CFTR-Mutationen wie F508del. Aber auch die anderen Kanäle sind mögliche therapeutische Ziele (s. auch Kasten) und könnten unabhängig von der Mutation eingesetzt werden. Ziel ist auch hier die Wiederherstellung des Flüssigkeitsfilms in der Lunge und da durch die Reduzierung der Entzündung. Anti-infektive Therapien: was können Bakteriophagen und was können Makro- phagen? Im Oktober noch warnte das Robert- Koch-Institut in einer Pressemitteilung wieder vor der „schleichenden Pande mie“, den Antibiotikaresistenzen. Immer häufiger wirken die gängigen Antibio tika nicht mehr. Die Entwicklung neuer Strategien und anti-infektiven Therapien

SLC26A9

» Alternativer Chloridkanal (SLC26A9 vermittelt Chlorid- transport) » könnte Modulator-Therapien ergänzen » Wirkmechanismus: Interaktion von SLC26A9 und CFTR » Kalzium-aktivierter Chloridkanal » es gibt verschiedene Ansätze TMEM16A zu aktivieren (z.B. über Antisense Oligonukleotide); » offene Frage bzgl. Muzinbildung: wäre evt. eine Hemmung besser als eine Aktivierung? (Forschungsergebnisse dazu werden in den nächsten Monaten erwartet) » kleines Eiweiß (MP = mimetic protein) als mögliches Medikament » Erhöht Stabilität von CFTR in der Plasmamembran (über Regulation der cAMP Konzentration) » in Kombination mit ETI (Kaftrio) erhöht es den Chloridfluss von F508del » H+/HCO3+ Kanäle » Hemmung könnte auf pH-Wert wirken und Bedingungen im Flüssigkeitsfilm auf den Lungenzellen wiederherstellen

TMEM16A

PI3K γ MP

SLC26A4/ATP12A

ist deshalb extrem bedeutsam. Bakteri ophagentherapie (auch kurz Phagenthe rapie genannt) und aus Bakteriophagen abgeleitete Eiweiße können die her kömmliche Antibiotikatherapie mögli cherweise unterstützen und ergänzen. Bakteriophagen werden in Osteuropa schon länger angewandt. Eine Zulas sung in Deutschland gibt es hingegen nicht. Natürliche Bakteriophagen sind sehr selektiv und wirken – anders als ein Breitspektrum-Antibiotikum – nicht auf die Darmmikroflora, was Neben wirkungen verhindern kann. Außerdem ist Erfahrung mit der Herstellung und Anwendung grundsätzlich vorhanden. Allerdings können Bakteriophagen Bio- filme nur schlecht überwinden und auch über Resistenzen bei bestimmten Bakte rien wurde berichtet. Hinzu kommt, dass

Bakteriophagentherapien individuell ausgerichtet werden müssen und daher einzelne Bakteriophagenpräparate schlecht in großen, systematischen klini- schen Studien untersucht werden können. Einen Vorteil könnten deshalb spezielle, von Bakteriophagen produzierte, Eiweiße darstellen. Ein Beispiel ist das Artilysin, ein Eiweiß, das die Zellwand von Bak terien destabilisiert. Auch Artilysine wirken selektiv auf bestimmte Bakterien. Deshalb müssen solche Eiweiße für jeden Keim speziell angepasst werden – ent sprechend hoch ist der Aufwand der Pro duktion. Artilysin ist noch nicht auf dem Markt, es sind aber klinische Entwicklun gen durch das Unternehmen angekündigt.

Ein anderer Ansatz, Bakterien effektiver zu bekämpfen, ist die Unterstützung

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