MUKOinfo 3/25 - Dialog zwischen den Generationen

Auf dem Kongress wurde über den aktu ellen Stand von genbasierten Therapien berichtet: gut vorangeschritten in der präklinischen Entwicklung ist die Kor rektur direkt am Gen (auch Gene-Editing genannt). Die Genschere CRISPRCas kann inzwischen zielgenau verschiede ne CFTR-Mutationen im Labor erfolg reich korrigieren (z. B. 1717_1G>A, R553X, W1282X, L227R, N1303K). Das soge nannte Gene-Editing ist für verschie- dene CFTR-Varianten also machbar. Die genetischen Werkzeuge gibt es, nun konzentriert sich die Forschung darauf, diese kontrolliert einzusetzen: das wann und wo ist entscheidend! Noch nicht gelöst ist, wie die Genschere sicher und effektiv zu den Zellen geführt wird, wo sie schneiden soll und darf. Daher wird derzeit viel an Methoden ge forscht, die Genschere zu den richtigen Zellen zu lotsen und ihre Funktion an – und abschalten zu können – „Gene- Editing where and when we want“ ist das dabei ausgegebene Ziel. Für fast alle genetischen Therapien be- nötigt man einen zuverlässigen „Bring- Service“. Das ist nicht ganz einfach und es gibt verschiedene Hürden. Im Labor umgebaute Viren als Vektoren steuern zwar bestimmte Zellen an, können aber immunogen sein, d. h. wiederholte Anwendungen sind damit manchmal nicht mehr möglich, weil der Körper Antikörper gegen das Virus (d. h. den Vektor) gebildet hat. Lipidnanopartikel (LNP) können zwar inzwischen nach dem Baukastenprinzip im Labor gemäß Ladung und Zielorgan zusammenge baut werden, verursachen aber wohl auch Entzündungen und sind nicht so effizient wie erhofft. Die neueste Idee ist es „Gene-Editing“ Vesikel (GEV)

einzusetzen, die im Labor durch Zellen hergestellt werden. Vorstellen kann man sich diese Vesikel wie membranumhüll te Hohlräume, in denen die Genschere im Innern verstaut und zu den Zielzellen transportiert wird. Aktuell sind verschiedene genetische Therapien in der präklinischen Entwick lung und auch klinische Studien laufen schon. Einen Überblick gibt es auf unse rer Internetseite: www.muko.info/muko viszidose/forschung/gentherapie Genbasierte Therapie zur Hemmung der Muzinbildung Nicht nur das CFTR-Gen selber wird als Ziel für einen möglichen genbasierten Ansatz gesehen. SpliSense, eine Firma die bereits Antisense-Oligonukleo- tide (ASO) in einer klinischen Studie an Menschen mit Mukoviszidose und 3849+10 kb C->T Mutation untersucht (SPL84), berichtete auf dem Kongress von einer ähnlichen Entwicklung, dies mal aber gerichtet gegen ein Gen zur Unterdrückung der Muzinbildung (das wäre dann auch ein von der CFTR-Muta tion unabhängiger Ansatz). Eine erste Studie der Substanz SPL5AC sollte noch 2025 starten. Das sind sicherlich ganz erfreuliche Aussichten, zumal die Anti sense-Oligonukleotide ohne Vektoren auskommen, sie werden „unverpackt“ inhalativ verabreicht und können lokal in der Lunge sogar mehrere Tage bis Wochen wirken. Ausblick: Für alle weiterdenken Die ECFC in Mailand hat deutlich ge macht: Es gibt viele Fortschritte aber auch viele neue Fragen. Die CFTR-Modu latoren sind für immer mehr Menschen mit CF eine mögliche Therapie – aber bei wem wirken sie und wie finden

wir das heraus? Die frühe und präzise Diagnosestellung mit dem Neugebore nen-Screening und genetischen Tests hat die Therapiemöglichkeiten enorm verbessert – aber wie behandelt man diejenigen mit seltenen Mutationen oder Unverträglichkeiten? Und wenn die neuen Medikamente zu einer immer höheren Lebenserwartung führen – wie begegnet man den Herausforderungen der älter werdenden Menschen mit Muko- viszidose: Komorbiditäten, Komplikatio nen, Auswirkungen der Polymedikation? Wie wird generell die Versorgung der Zukunft für Menschen mit CF aussehen? Wir bleiben dran – und sind gespannt, wie sich die vorgestellten Ansätze wei terentwickeln. Die nächste ECFC findet vom 3. bis 6. Juni 2026 in Lissabon statt. Wir freuen uns schon jetzt darauf, euch dann wieder von den neuesten Entwick lungen berichten zu können.

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